Cagrilintide se yon peptide sentetik ki imite aksyon amilin, yon òmòn pankreyas sekrete ki kontwole nivo glikoz nan san ak apeti.Li konpoze de 38 asid amine epi li gen yon kosyon disulfid.Cagrilintide mare nan tou de reseptè amilin (AMYR) ak reseptè kalsitonin (CTR), ki se reseptè G-pwoteyin makonnen ki eksprime nan divès tisi, tankou sèvo a, pankreyas la, ak zo a.Lè yo aktive reseptè sa yo, cagrilintide ka diminye konsomasyon manje, bese nivo glikoz nan san, epi ogmante depans enèji.Yo te envestige Cagrilintide kòm yon tretman potansyèl pou obezite, yon maladi metabolik karakterize pa twòp grès nan kò ak ogmante risk pou dyabèt, maladi kadyovaskilè, ak kansè.Cagrilintide te montre rezilta pwomèt nan syans sou bèt ak esè klinik, ki demontre yon pèt pwa enpòtan ak amelyore kontwòl glisemi nan pasyan obèz ak oswa san dyabèt tip 2.
Figi 1. Modèl omoloji nan cagrilintide (23) mare ak AMY3R.(A) Pati N-tèminal 23 (ble) fòme pa yon anfipatik a-helis, ki te antere pwofondman nan domèn TM nan AMY3R, pandan y ap prevwa pati C-tèminal la adopte yon konfòmasyon pwolonje ki mare pati ekstraselilè a. reseptè.(29,30) Asid gra ki tache ak N-tèminal 23, résidus prolin (ki minimize fibrilasyon), ak amid C-tèminal (esansyèl pou reseptè obligatwa) yo make nan reprezantasyon baton yo.AMY3R fòme pa CTR (gri) mare ak RAMP3 (reseptè-aktivite modifye pwoteyin 3; zoranj).Modèl estriktirèl la te kreye lè l sèvi avèk estrikti modèl sa yo: yon estrikti konplèks nan CGRP (reseptè ki tankou reseptè calcitonin; pdb kòd 6E3Y) ak yon estrikti kristal apo nan zo rèl 23 (pdb kòd 7BG0).(B) Zoom moute nan 23 mete aksan sou kosyon disulfid N-tèminal la, yon pon sèl entèn ant rezidi 14 ak 17, yon "motif zip leucine," ak yon kosyon idwojèn entèn ant résidus 4 ak 11. (adapte de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Devlopman Cagrilintide, yon long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Kèk nan aplikasyon byolojik cagrilintide yo se:
Cagrilintide ka modile aktivite newòn nan ipotalamus la, rejyon nan sèvo ki kontwole apeti ak balans enèji (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide ka anpeche tire nan newòn orexigenic, ki ankouraje grangou, ak aktive newòn anorexigenic, ki siprime grangou.Pou egzanp, cagrilintide ka redwi ekspresyon de neuropeptide Y (NPY) ak agouti ki gen rapò ak peptide (AgRP), de peptides orexigenic ki pisan, epi ogmante ekspresyon de proopiomelanocortin (POMC) ak transkripsyon kokayin ak amfetamin-reglemante (CART), de. peptides anorexigenic, nan nwayo arcuate nan ipotalamus la (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide ka amelyore efè leptin, yon òmòn ki siyal enèji kò a.Leptin sekrete pa tisi adipoz ak mare nan reseptè leptin sou newòn ipotalamik, anpeche newòn orexigenic ak aktive newòn anorexigenic.Cagrilintide ka ogmante sansiblite reseptè leptin yo epi pote leptin-induit aktivasyon transducer siyal ak aktivateur nan transcription 3 (STAT3), yon faktè transcription ki medyatè efè leptin a sou ekspresyon jèn (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Efè sa yo ka diminye konsomasyon manje ak ogmante depans enèji, ki mennen nan pèdi pwa.
Figi 2. Konsomasyon manje nan rat apre administrasyon lar Cagrilintide 23. (adapte de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide ka kontwole sekresyon ensilin ak glucagon, de òmòn ki kontwole nivo glikoz nan san.Cagrilintide ka anpeche sekresyon glucagon nan selil alfa nan pankreyas la, ki anpeche twòp pwodiksyon glikoz nan fwa a.Glucagon se yon òmòn ki ankouraje dekonpozisyon glikojèn ak sentèz glikoz nan fwa a, ogmante nivo glikoz nan san.Cagrilintide ka siprime sekresyon glucagon lè li lye ak reseptè amilin ak reseptè kalsitonin sou selil alfa, ki makonnen ak pwoteyin G inhibitor ki diminye nivo siklik adenozin monofosfat (cAMP) ak aflu kalsyòm.Cagrilintide kapab tou potansye sekresyon ensilin nan selil beta nan pankreyas la, ki amelyore absòpsyon glikoz nan misk yo ak tisi adipoz yo.Ensilin se yon òmòn ki ankouraje depo glikoz kòm glikojèn nan fwa a ak misk, ak konvèsyon nan glikoz nan asid gra nan tisi adipoz, bese nivo glikoz nan san.Cagrilintide ka amelyore sekresyon ensilin lè li lye ak reseptè amilin ak reseptè kalsitonin sou selil beta, ki makonnen ak pwoteyin G stimulator ki ogmante nivo cAMP ak aflu kalsyòm.Efè sa yo ka bese nivo glikoz nan san ak amelyore sansiblite ensilin, ki ka anpeche oswa trete dyabèt tip 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide kapab tou afekte fonksyon osteoblast ak osteoclasts, de kalite selil ki enplike nan fòmasyon zo ak resorption.Osteoblasts yo responsab pou pwodwi nouvo matris zo, pandan y ap osteoclasts yo responsab pou kraze ansyen matris zo.Balans ki genyen ant osteoblast ak osteoclasts detèmine mas ak fòs zo a.Cagrilintide ka ankouraje diferansyasyon osteoblast ak aktivite, ki ogmante fòmasyon zo.Cagrilintide ka mare nan reseptè amilin ak reseptè kalsitonin sou osteoblast, ki aktive chemen siyal entraselilè ki ankouraje pwopagasyon osteoblast, siviv, ak sentèz matris (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide ka ogmante ekspresyon osteokalcin tou, yon makè spirasyon osteoblast ak fonksyon (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kapab tou anpeche diferansyasyon ak aktivite osteoclast, ki diminye resorption nan zo yo.Cagrilintide ka mare nan reseptè amilin ak reseptè kalsitonin sou précurseurs osteoclast, ki anpeche fizyon yo nan osteoclast ki gen matirite (Cornish et al., 2015).Cagrilintide kapab tou redwi ekspresyon tartrate ki reziste fosfataz asid (TRAP), yon makè nan aktivite osteoclast ak resorption zo (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Efè sa yo ka amelyore dansite mineral zo yo epi anpeche oswa trete osteyopowoz la, yon kondisyon ki karakterize pa mas zo ki ba ak ogmante risk ka zo kase (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
